Odkrycia mechanizmów molekularnych odpowiedzialnych za dostosowywanie się komórek do dostępności tlenu

William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe i Gregg J. Semenza zostali uhonorowani Nagrodą Nobla w dziedzinie fizjologii/medycyny w 2019 roku za ich przełomowe odkrycia dotyczące mechanizmów molekularnych, dzięki którym komórki dostosowują się do zmieniającej się dostępności tlenu. Te odkrycia mają fundamentalne znaczenie dla zrozumienia, jak komórki reagują na hipoksję oraz jak te mechanizmy mogą wpływać na zdrowie i choroby.

Tlen jako kluczowy element życia

Tlen jest niezbędny dla życia większości organizmów. W komórkach jest on wykorzystywany w procesie oddychania komórkowego, który generuje energię niezbędną do przetrwania. Jednak poziomy tlenu w tkankach mogą się zmieniać w zależności od warunków, takich jak wysiłek fizyczny, wysokość nad poziomem morza czy stan chorobowy. Komórki muszą być w stanie wykrywać i reagować na te zmiany, aby przetrwać i funkcjonować prawidłowo.

Odkrycie czynnika HIF-1

Gregg J. Semenza badał gen EPO (erytropoetyna), który jest aktywowany w odpowiedzi na hipoksję i stymuluje produkcję czerwonych krwinek. W swoich badaniach odkrył on białko, które wiąże się z regionem promotorowym genu EPO w warunkach hipoksji. To białko, nazwane czynnikiem indukowanym przez hipoksję 1 (HIF-1), okazało się kluczowym regulatorem reakcji komórek na niski poziom tlenu.

Rola prolyl hydroxylase i VHL

Peter J. Ratcliffe oraz William G. Kaelin Jr. niezależnie odkryli, że w normalnych warunkach tlenowych (normoksji), HIF-1α jest szybko degradowany. Kaelin i Ratcliffe wykazali, że za degradację HIF-1α odpowiada białko VHL (von Hippel-Lindau tumor suppressor), które rozpoznaje i wiąże HIF-1α tylko wtedy, gdy jest ono hydroksylowane w specyficznych miejscach przez enzymy z rodziny prolyl hydroxylase. Te enzymy wykorzystują tlen do hydroksylacji HIF-1α, co umożliwia jego rozpoznanie przez VHL i degradację przez proteasomy.

Mechanizm adaptacyjny komórek

Kiedy poziom tlenu spada, aktywność prolyl hydroxylase zmniejsza się, co prowadzi do stabilizacji HIF-1α. Stabilny HIF-1α przemieszcza się do jądra komórkowego, gdzie wiąże się z HIF-1β, tworząc aktywny kompleks, który reguluje ekspresję wielu genów adaptacyjnych. Te geny są zaangażowane w różne procesy, takie jak angiogeneza (tworzenie nowych naczyń krwionośnych), metabolizm glukozy i przeżycie komórek w warunkach niedoboru tlenu.

Znaczenie odkryć

Odkrycia Kaelina, Ratcliffe'a i Semenzy mają ogromne znaczenie nie tylko dla podstawowej biologii, ale również dla medycyny. Zrozumienie mechanizmów, przez które komórki reagują na zmiany poziomu tlenu, otwiera nowe możliwości terapeutyczne w leczeniu chorób takich jak rak, niedokrwienie czy przewlekłe choroby płuc. Manipulacja szlakami HIF-1 może prowadzić do opracowania nowych metod leczenia, które poprawią dostarczanie tlenu do tkanek lub zmniejszą proliferację komórek rakowych.

Stosowanie kontrolowanej hipoksji w medycynie regeneracyjnej oraz w programach przeciwdziałających starzeniu zyskuje na popularności. Przykładem są sesje treningowe w warunkach hipoksyjnych, które mogą poprawiać wydolność fizyczną, stymulować produkcję nowych naczyń krwionośnych oraz poprawiać funkcje mitochondrialne. Również terapie komórkowe, w których komórki są eksponowane na hipoksję przed przeszczepieniem, wykazują zwiększoną skuteczność.